Dapagliflozin ist nun zur Behandlung aller Patient:innen mit chronischer symptomatischer Herzinsuffizienz zugelassen und bietet somit auch neue Hoffnung für die Therapie von jenen mit HFpEF. In der DELIVER-Studie zeigte der SGLT-2-Inhibitor eine signifikante Reduktion von Herzinsuffizienz-Hospitalisierungen und CV-Todesfällen.
Die Wirksamkeit medikamentöser Behandlungsoptionen bei Patient:innen mit Herzinsuffizienz waren häufig abhängig von der funktionellen Klassifizierung der Erkrankung. Vor allem für eine Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion standen dabei bisher keine medikamentösen Therapien zur Reduktion der Mortalität zur Verfügung. Nachdem bereits in der Vergangenheit gezeigt werden konnte, dass Patient:innen mit reduzierter Ejektionsfraktion von einer Inhibition des Natrium-Glukose-Cotransporter-2 profitieren, konnte dies nun für alle Patient:innen mit Herzinsuffizienz unabhängig der Ejektionsfraktion gezeigt werden. Dapagliflozin reduziert dabei unabhängig vom Geschlecht, dem Diabetes-Status, oder auch der Nierenfunktion die Mortalität bei Patient:innen mit Herzinsuffizienz. Mit der Zulassungserweiterung von Dapagliflozin zur Therapie der Herzinsuffizienz über das gesamte Spektrum der Ejektionsfraktion steht nun erstmals eine wirksame und gut verträgliche Therapieoption zur Senkung der Mortalität und Hospitalisierung für alle kardiorenalen Patient:innen mit Herzinsuffizienz, chronischer Niereninsuffizienz oder Typ-2-Diabetes zur Verfügung.
Die Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) wird in der Literatur als "größter Unmet Need in der kardiovaskulären Medizin" bezeichnet.1 Die Prävalenz der HFpEF in Industrieländern liegt bei 1−2% der erwachsenen Bevölkerung und die Hälfte aller Herzinsuffizienz (HI)-Diagnosen ist auf eine HFpEF zurückzuführen – Tendenz steigend.2 Dies ist vor allem wegen der hohen Mortalität einer HI problematisch, denn 50% der Patienten, bei denen HI diagnostiziert wird, sterben innerhalb von 5 Jahren.3,4 Damit ist eine HI ähnlich tödlich wie einige der häufigsten Tumorentitäten und die Nummer 1 Todesursache bei hospitalisierten Patient:innen.4,5 Die HFpEF ist jedoch nach wie vor unzureichend verstanden und in der Vergangenheit änderte sich sogar immer wieder ihre Definition und ihre Bezeichnung in klinischen Leitlinien und Studien.6,7
Trotz der Etablierung natriuretischer Peptide für die Diagnose von HI, ist die Heterogenität von HFpEF für Kliniker:innen weiterhin herausfordernd.7 So existieren mittlerweile zwar einige diagnostische Algorithmen, wie der H2FPEF-Score oder der HFA-PEFF-Algorithmus, dennoch ist die Diagnose langwierig und kompliziert, da die Symptome wie Dyspnoe, verminderte Belastungstoleranz, Abgeschlagenheit und Ödeme recht unspezifisch sind.8,9
Häufig bestehen verschiedene Ursachen und die meisten Komorbiditäten treten nicht unabhängig von der HI auf, sondern teilen sich eine Reihe von Risikofaktoren, spielen eine Rolle bei der Pathogenese oder fungieren als aufrechterhaltender Faktor. Die Mehrheit der Patient:innen mit HI weist dabei eine Multimorbidität auf und die Zahl der Patient:innen mit drei oder mehr chronischen Komorbiditäten ist von 68% im Jahr 2002 auf 87% im Jahr 2014 gestiegen. Komorbiditäten gehen dabei mit einem erhöhten Schweregrad der HI-Symptome einher und sind mit einer verringerten Lebensqualität und einer schlechteren Prognose verbunden.10,11
Auffällig ist dabei, dass Patient:innen mit HFpEF im Vergleich zu Patient:innen mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) tendenziell weiblich und älter sind, sowie mehrere Komorbiditäten wie Vorhofflimmern, Hypertonie, Anämie, Diabetes und chronische Niereninsuffizienz (CKD) aufweisen.12 Diese Komorbiditäten sind oft mit schlechteren Outcomes, höheren Hospitalisierungsraten, sowie mit einem höheren Sterblichkeitsrisiko und mit mehr körperlichen Beeinträchtigungen verbunden.13
Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der ESC-Leitlinien zum Management der HI im Jahr 2021 waren keine zielgerichteten Therapien zur Mortalitätsreduktion einer HFpEF verfügbar und so zielen die Therapieempfehlungen bisher vor allem auf die Behandlung der Symptome und Komorbiditäten.14,15
Auf der Suche nach neuen Therapieoptionen zur Behandlung der HFpEF wurden in klinischen Studien vor allem Wirkstoffklassen, die sich bei der Therapie von Patient:innen mit HFrEF als wirksam erwiesen haben, hinsichtlich ihres möglichen Vorteils bei Patient:innen mit HFpEF untersucht. Die meisten Substanzen, wie z.B. der Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor Perindopril (PEP-CHF-Studie), der Angiotensin-Rezeptor-Blocker Candesartan (CHARM-Preserved-Studie) oder auch der Aldosteron-Antagonist Spironolacton (TOPCAT-Studie) konnten das Patient:innen-Outcome nicht verbessern. Ein konsistentes Wirksamkeitsprofil dieser etablierten Substanzen hinsichtlich einer Mortalitäts- und Morbiditätssenkung bei Patient:innen mit HFpEF besteht insofern nicht.15-19
Auf Basis neuester Studiendaten empfehlen nun allerdings die amerikanischen ACC/AHA-Leitlinien erstmals eine Natrium-Glukose-Cotransporter-2 (SGLT-2)-Inhibition zur zielgerichteten HFpEF-Therapie.20
Diese Empfehlung beruht auf Daten der EMPEROR-Preserved-Studie, welche 5.988 HI-Patienten:innen mit Symptomen der NYHA (New York Heart Association) -Klasse II-IV und einer LVEF von mehr als 40% einschloss. Die Patient:innen erhielten entweder Empagliflozin (10 mg einmal täglich) oder Placebo zusätzlich zur Standardtherapie. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulärem (CV) Tod oder Hospitalisierung aufgrund einer HI (HHI).21
In der EMPEROR-Preserved-Studie reduzierte die Inhibition von SGLT-2 mit Empagliflozin den primären Endpunkt signifikant um 21% (Hazard-Ratio (HR) 0,79; [95%-Konfidenzintervall (KI) 0,69; 0,90]; p<0,001), allerdings wurden weder die CV- noch die Gesamtmortalität signifikant reduziert.21 Empagliflozin ist in Europa seit März 2022 zur Behandlung von symptomatischen HI-Patient:innen unabhängig von der Ejektionsfraktion zugelassen.22
Die im August 2022 veröffentlichten Daten der DELIVER-Studie ergänzen die Evidenz zum Einsatz der SGLT-2i bei HI und führten zur Zulassungserweiterung von Dapagliflozin zur Therapie der HI unabhängig von der Ejektionsfraktion.23
Die Wirksamkeit des SGLT-2i Dapagliflozin bei der Behandlung von Patient:innen mit HFrEF konnte bereits in der DAPA-HF-Studie gezeigt werden.24 DELIVER ergänzt nun das Spektrum der HI-Patient:innen um Patient:innen mit HFpEF, mit mäßiggradig reduzierter Ejektionsfraktion (HFmrEF), und solcher mit verbesserter Ejektionsfraktion (HFimpEF).
Die DELIVER-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie zur Analyse der Sicherheit und Wirksamkeit von Dapagliflozin bei HI-Patient:innen mit einer Ejektionsfraktion über 40%. Sie schloss 6.263 Patient:innen an 353 Standorten in 20 Ländern mit einem Alter von mindestens 40 Jahren, einer LVEF größer als 40% und mit einer symptomatischen HI der NYHA-Funktionsklassen II−IV ein. Die Patient:innen wurden entweder zu einmal täglich 10 mg Dapagliflozin oder zu Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten einer Komponente des zusammengesetzten Endpunkts bestehend aus CV-Tod, HHI, und notfallmäßigem Kontakt mit einem/einer Ärzt:in aufgrund von HI simultan bewertet in der gesamten Patient:innenpopulation und bei Patient:innen mit LVEF <60%.25,26
Dapagliflozin reduzierte den primären Endpunkt bestehend aus CV-Tod und Verschlechterung der HI signifikant um 18% (HR 0,82 [95%-KI 0,73; 0,92]; p<0,001). Der statistische Vorteil trat bereits nach 13 Tagen auf und hielt über die weitere Dauer der Studie an (Abb. 1).26,27
Abbildung 1: Dapagliflozin reduzierte signifikant den primären Endpunkt aus CV-Tod und Verschlechterung der HI signifikant in DELIVER. Bereits nach 13 Tagen konnte ein statistischer Vorteil durch die Behandlung erzielt werden, der über die gesamte Studiendauer anhielt.26,27
*Nominale Signifikanz wurde ab Tag 13 erreicht, anhaltende statistische Signifikanz ab Tag 15.
Auch für die Einzelkomponenten des primären Endpunkts gab es einen numerischen Vorteil durch Dapagliflozin. Darüber hinaus gab es ebenso bei allen präspezifizierten Subgruppen eine konsistente Risikoreduktion für den primären zusammengesetzten Endpunkt, unabhängig vom Geschlecht, dem Diabetes-Status und der Nierenfunktion (Abb. 2).26
Abbildung 2: Dapagliflozin führte bei allen präspezifizierten Subgruppen zu einer konsistenten Risikoreduktion des primären Endpunktes.26
Als sekundäre Endpunkte wurden die Gesamtzahl der ersten und wiederkehrenden HHI und der CV-Tod in der Gesamtanalysepopulation und bei Patient:innen mit LVEF <60%, sowie die Veränderung der Lebensqualität ermittelt mit Hilfe des Total Symptom Score (TSS) des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), die Zeit bis zum CV-Tod, sowie die Gesamtmortalität (jeweils in der Gesamtanalysepopulation) bestimmt.25
Der sekundäre Endpunkt der kumulativen Inzidenz von HI-Ereignissen und CV-Tod wurde um 23% reduziert (HR 0,77 [95%-KI 0,67; 0,89]; p<0,001), während sich die Lebensqualität im KCCQ-TSS im Mittel um 2,4 Punkte verbesserte ([95%-KI 1,5; 3,4]; Win-Ratio 1,11 [95%-KI 1,03; 1,21; p=0,009).25,26
Im Rahmen der Primäranalyse wurden auch die Ergebnisse von 13 Post-hoc- und Subgruppenanalysen publiziert bzw. auf internationalen Kongressen vorgestellt.20,28-40 So konnte beispielsweise auch gezeigt werden, dass die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Dapagliflozin unabhängig von einer bestehenden Therapie mit einem Mineralokortikoid-Rezeptorantagonist (MRA) oder einem Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) waren, sowie unabhängig von der Ausgangsnierenfunktion.37,38 Die Analysen zeigten generell einen konsistenten Behandlungsvorteil von Dapagliflozin in allen untersuchten Patient:innengruppen.
Die präspezifizierte gepoolte Analyse der Daten aus der DELIVER- und der DAPA-HF-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Dapagliflozin über das gesamte LVEF-Spektrum. Die DAPA-HF-Studie hatte zuvor die Sicherheit und Wirksamkeit von Dapagliflozin bei 4.744 Patient:innen mit HFrEF (LVEF ≤40%) mit oder ohne Diabetes mellitus Typ 2 gezeigt.24,41
Der gepoolte Datensatz beinhaltete insgesamt Daten von 11.007 Patient:innen aus dem gesamten EF-Spektrum, der hierarchisch auf die Endpunkte CV-Tod, Gesamtmortalität, gesamte (d. h. erste und wiederkehrende) HHI, sowie auf schwerwiegende kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse (MACE) untersucht wurde. Dabei zeigte Dapagliflozin einen konsistenten Vorteil für alle Endpunkte und reduzierte signifikant die Mortalität und HHI über das gesamte LVEF-Spektrum (Abb. 3).41
Abbildung 3: Hierarchie der Endpunkte der gepoolten Analyse von DAPA-HF /DELIVER und der Effekt von Dapagliflozin auf CV-Tod und Gesamtmortalität über ein breites EF-Spektrum.41
Sowohl DAPA-HF als auch DELIVER bestätigten auch die gute Verträglichkeit von Dapagliflozin bei HI, denn es traten keine schweren unerwünschten Ereignisse auf bzw. es konnten keine neuen Sicherheitssignale für Dapagliflozin festgestellt werden.24,26,41
Mit Dapagliflozin steht seit Januar 2023 eine wirksame Therapieoption für alle Formen der HI zur Verfügung, die bei Patient:innen mit HI schnell und unabhängig von einer Messung der Ejektionsfraktion initiiert werden kann.
Abbildung 2: Dapagliflozin führte bei allen präspezifizierten Subgruppen zu einer konsistenten Risikoreduktion des primären Endpunktes.26
Damit ist Dapagliflozin der einzige SGLT-2i der zur Therapie von Typ-2-Diabetes, CKD und HI über das gesamte LVEF-Spektrum zugelassen ist. Dabei bietet es eine problemlose Therapieinitiierung mit nur einer täglichen Dosis, ohne Titration* und bei einer indikationsunabhängigen eGFR-Grenze von ≥25 mL/min/1,73m2.23
Diabetes und CKD bilden gemeinsam mit der HI ein Spektrum kardiorenaler/metabolischer Erkrankungen, die häufig gleichzeitig auftreten oder sich gegenseitig bedingen.13,42 Die Wirksamkeit von Dapagliflozin bei allen Patient:innen mit diesen Erkrankungen stellt somit zukünftig für alle Facharztgruppen (Kardiolog:innen, Nephrolog:innen und auch Diabetolog:innen) eine einfache und gut verträgliche Therapieoption dar, die nicht nur die Prognose der Patient:innen verbessert und die Mortalität senkt, sondern auch die Lebensqualität steigert.
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Forxiga® 5 mg Filmtabletten, Forxiga® 10 mg Filmtabletten.
Wirkstoff: Dapagliflozin
Verschreibungspflichtig.
Zusammensetzung: 1 Filmtablette Forxiga® 5 mg enthält Dapagliflozin-(2S)-Propan-1,2-diol (1:1) (1 H2O), entsprechend 5 mg Dapagliflozin. 1 Filmtablette Forxiga® 10 mg enthält Dapagliflozin-(2S)-Propan-1,2-diol (1:1) (1 H2O), entsprechend 10 mg Dapagliflozin. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose, Crospovidon, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid, Macrogol 3350, Talkum, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O. Anwendungsgebiete: Indiziert bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 10 Jahren und älter zur Behandlung von unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus in Ergänzung zu einer Diät und Bewegung als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird; zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Typ-2- Diabetes. Zu Studienergebnissen im Hinblick auf Kombinationen von Behandlungen, die Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle, kardiovaskuläre und renale Ereignisse sowie die untersuchten Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 der Fachinformation. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung: Es wird eine Anfangsdosis von 5 mg empfohlen. Wenn diese gut vertragen wird, kann die Dosis auf 10 mg erhöht werden. Herzinsuffizienz: Indiziert bei erwachsenen Patienten zur Behandlung der symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Chronische Niereninsuffizienz: Indiziert bei erwachsenen Patienten zur Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin). Häufig: Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs, Harnwegsinfektionen, Schwindel, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Dysurie, Polyurie, erhöhter Hämatokrit, verminderte renale Kreatinin-Clearance zu Behandlungsbeginn, Dyslipidämie. Gelegentlich: Pilzinfektionen, Volumenmangel, Durst, Verstopfung, Mundtrockenheit, Nykturie, vulvovaginaler Pruritus, Pruritus genitalis, erhöhtes Kreatinin im Blut zu Behandlungsbeginn, erhöhter Harnstoff im Blut, Gewichtsreduktion. Selten: diabetische Ketoazidose (bei Typ 2 Diabetes). Sehr selten: Angioödem, nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän), tubulointerstitielle Nephritis. Weitere Hinweise: siehe Fachinformationen. Pharmazeutischer Unternehmer: AstraZeneca GmbH, Friesenweg 26, 22763 Hamburg, E-Mail: azinfo@astrazeneca.com, www.astrazeneca.de, Servicehotline für Produktanfragen: 0800 22 88 660. Stand: Juli 2022.
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